A Londres, en 1889, Enola Holmes, soeur du célèbre Sherlock, a échappé à la vigilance de ses frères pour mener une vie autonome. Elle a ouvert son cabinet de spécialiste en recherches, toutes disparitions au nom du Dr Leslie Ragostin, et se fait passer pour la secrétaire, Ivy Meshle, grâce à un habile déguisement. Son premier client est Watson qui souhaite retrouver une jeune fille.